Mennyit tud valójában a kannabisz mint gyógyszer?

A kannabisz gyógyszerként kiaknázható potenciálja jóval nagyobb annál, amit a mai orvosi kannabiszkínálat mutat. James Duckenfield, a brit Glass Pharms® vezérigazgatója szerint az Egyesült Királyság jelenleg alulbecsüli, de legalábbis kihasználatlanul hagyja ezt a potenciált. Ennek oka nem a tudomány kudarca. A lemaradást a hiányos orvosképzés, a lassan alkalmazkodó szabályozás és a virág pontatlan adagolása okozza. Nemesítőként mi is testközelből látjuk, mennyi van még a növényben, és mennyi munka kell ahhoz, hogy ebből megbízható, ismételhető eredmény legyen. Ez azért fontos, mert a következő években az dől el, hogy a kannabisz „alternatív” lehetőség marad-e, vagy teljes értékű, pontosan adagolható gyógyszerré válik.

Megszakított történet: miért indult hátrányból a brit orvosi kannabisz?

Az Egyesült Királyságban 1973-ig legálisan fel lehetett írni kannabisztinktúrát. Ezután 45 év telt el, mire 2018 novemberében a kannabiszalapú gyógyszerek újra felírhatóvá váltak. A hosszú szünet komoly űrt hagyott a klinikai tudásban. A szabályozás pedig azóta is nehezen tart lépést azzal a törvénnyel, amelyet végre kellene hajtania.

A tudomány közben nem állt meg. Az endokannabinoid-rendszer a szervezet saját jelzőrendszere, amely receptorokból, az ezekhez kötődő saját molekulákból és az ezeket termelő, illetve lebontó enzimekből áll. Kutatása a nyolcvanas évek végén gyorsult fel:

• 1988: leírták az első specifikus kannabinoid-receptor kötőhelyet.
• 1990: klónozták a CB1 receptort, amely elsősorban az idegrendszerben található, és a THC pszichoaktív hatásáért felel.
• Az 1990-es évek: felfedezték az anandamidot, a CB2 receptort és a 2-AG-t. Az anandamid és a 2-AG a szervezet saját kannabinoidjai, a CB2 receptor főként az immunrendszerben fordul elő.
• A 2000-es évek: a nagy gyógyszercégek már aktívan fejlesztettek a kannabinoid-jelátvitelt célzó hatóanyagokat.

Csaknem negyven évvel az első áttörés után mégis mindössze egyetlen brit egyetem tanítja az endokannabinoid-rendszert az orvosi tananyag részeként. Az orvosok többsége tehát úgy ír fel kannabiszt, hogy a hatásmechanizmusát az egyetemen sosem tanulta. Ez önmagában magyarázza, miért halad lassan a klinikai bizalom kiépülése.

Széles kínálat, szűk alap: a THC és a CBD egyeduralma

A brit betegek és orvosok ma meglepően széles választékból dolgozhatnak. Elérhetők különféle fajták, olajok, ehető termékek, kapszulák és vaporizátorpatronok. 2018 novemberében ezt a kínálatot még nehéz lett volna elképzelni. A változatosság azonban megtévesztő. Szinte minden felírt termék két molekulára épül:

• A THC (tetrahidrokannabinol) a kannabisz fő pszichoaktív kannabinoidja, amely a CB1 receptorhoz kötődve fejti ki hatását.
• A CBD (kannabidiol) a másik fő kannabinoid. Nem bódít, és számos terápiás hatását kutatják.

Ez a két vegyület viszonylag jól feltérképezett. A kannabiszvirág azonban nem kétmolekulás gyógyszer. Összetett növényi anyag, amely több mint 100 kannabinoidot tartalmaz. Mellettük terpéneket is találunk: ezek illékony aromavegyületek, amelyek a virág citrusos, fenyős, földes vagy fűszeres illatát adják. Emellett flavonoidok is vannak benne, vagyis növényi pigment- és antioxidáns vegyületek. Sok közülük évtizedek óta ismert, önálló és együttes gyógyszerészeti potenciáljukat mégis alig dolgozták fel.

Duckenfield megfogalmazása szerint a mai kínálat azt tükrözi, amit eddig megtanultunk következetesen előállítani, jellemezni és felírni. Ez nem azonos azzal, hogy a növény elérte volna gyógyszerészeti végpontját. Nemesítőként ugyanezt tapasztaljuk: egy fajta ereje ritkán merül ki a THC-százalékban. A teljes kémiai profil adja a karakterét.

CBG és THCV: miért nehéz a minor kannabinoidok ellátása?

A minor kannabinoidok azok a vegyületek, amelyeket a növény a THC-nál és a CBD-nél jóval kisebb mennyiségben termel. Közülük kettő különösen izgalmas, és mindkettő komoly kutatói érdeklődést vált ki:

• A CBG (kannabigerol) a kannabinoidok „anyamolekulájának” is nevezett vegyület. Savas formájából, a CBGA-ból alakulnak ki a THC és a CBD előanyagai is.
• A THCV (tetrahidrokannabivarin) a THC-val rokon, de rövidebb oldalláncú kannabinoid, amelynek hatásprofilja eltér a THC-étól.

Egyik sem egzotikus vegyület, mindkettőt évtizedek óta ismeri a tudomány. Azért nem írják fel őket széles körben, mert nehéz olyan növényt létrehozni, amely a minor kannabinoidot megbízhatóan, tételről tételre azonos szinten termeli. Ehhez idő és kitartó munka kell.

A kutatások bővülése így ellátási problémát is felszínre hoz. A Glass Pharms® a wiltshire-i létesítményében ezen dolgozik. CBG-ben gazdag fajtájuk már több mint két éve elérhető a jogosult betegek számára, THCV-ben gazdag orvosi virágjuk pedig a bevezetés küszöbén áll.

Mi, nemesítők pontosan tudjuk, miről van szó. Egy tulajdonságot stabilan rögzíteni generációkon át tartó szelekciót igényel, és ezt nem lehet siettetni. Duckenfield következtetése ezért logikus: a mai elérhető gyógyszerlista nem írja le teljesen a növény lehetőségeit. Azt mutatja meg, amit az ellátási lánc eddig szállítani tudott, és amit a kutatás eddig bizonyítani tudott.

Mitől lesz a gyógyszeres potenciálból klinikai bizalom?

Duckenfield szerint a betegek és az orvosok bizalma két tényezővel együtt nő: az oktatással és a kontrollal.

Az orvosnak értenie kell a felírt kezelést, és bíznia kell benne, hogy az valóban a megfelelő dózist juttatja a szervezetbe. Csak így lehet a terápiát ugyanúgy titrálni és felülvizsgálni, mint bármely más gyógyszer esetében. A titrálás a dózis fokozatos, lépésenkénti beállítását jelenti, amíg a kívánt hatás mellékhatások nélkül el nem érhető.

A betegnek ugyanerre a biztonságra van szüksége, és ezt jellemzően a kezelőorvosától várja. Aki hosszú távú betegséggel él, annak tudnia kell, hogy ami múlt hónapban bevált, az ebben a hónapban is ugyanúgy működik. Ha változik a közérzete, annak az állapotából kell fakadnia, nem a gyógyszer ingadozásából.

Ezen a ponton a virág kilóg a sorból. Az orvosok milligrammban vagy mikrogrammban szoktak felírni, olyan beviteli módokon keresztül, amelyek farmakológiáját jól ismerik. A tabletta hatóanyag-tartalma rögzített, az injekció térfogata mérhető, a tapasz leadási sebessége dokumentált. A kannabiszvirág egyelőre nem így működik. Ez nem a növény hibája, hanem a formátum természetéből fakad. Az alábbi számok megmutatják, pontosan miért.

A virág adagolási problémája számokban

Az Egyesült Királyságban a virág hatóanyag-tartalmára a címkén feltüntetett érték ±10%-os tűrése engedélyezett. Egy 25% THC-tartalmúként címkézett fajta így jogszerűen mérhet 22,5% és 27,5% között is.

A beteg ráadásul maga méri ki az adagot. Egy 0,2 grammos felírt dózis ugyanezzel a ±10%-os pontossággal mérve 0,18 és 0,22 gramm között bármi lehet. A két bizonytalanság összeadódik:

Az 50 mg THC-t váró beteg tehát a két tartomány tetején 60,5 mg-ot, az alján 40,5 mg-ot vehet magához. Ez nagyjából 20%-os eltérés mindkét irányban. Ebben még nincs benne semmi, ami a betegtől, az eszköztől vagy a használat technikájától függ, például a vaporizálás hőmérséklete vagy a belégzés mélysége.

Egy olyan gyógyszernél, amelyet titrálni kell, ez komoly akadály. Ha a dózis ennyire szór, az orvos nehezen tudja megkülönböztetni a terápiás hatás változását az adag ingadozásától. A tabletta nem hagy ilyen kérdést. A virág igen.

Genetikai konzisztencia: klón, mag és a fenotípusok kérdése

Az ingadozás egy része az alapanyag természetéből fakad. A virág természetes termék, és két növény sosem teljesen azonos. A Glass Pharms® beruházásainak jelentős része éppen ennek a szórásnak a szűkítését szolgálja, több szinten.

• Szövettenyésztett klónok: a szövettenyésztés olyan laboratóriumi eljárás, amelyben steril körülmények között, apró növényi szövetből nevelnek az anyanövénnyel genetikailag azonos egyedeket. Így egy tételben minden növény ugyanazzal a genetikával indul.
• Kontrollált környezet: több mint tíz növekedési tényezőt szabályoznak mesterséges intelligenciával és távérzékelőkkel. Egy robotplatform mozgatja a tételeket a létesítményben, hogy minden fejlődési szakasz pontosan a számára szükséges körülményeket kapja.

A cég korai munkája során egyetlen, elvileg homogén vetőmagcsomagból akár hat különböző fenotípus is kikelt. A fenotípus a növény látható és mérhető tulajdonságainak összessége, amely a genetika és a környezet kölcsönhatásából alakul ki. Gyógyszeripari léptékben ez valóban kockázat, ezért indokolt a klónokra épülő termesztés.

Nemesítőként ezt nem kritikának, hanem a mesterség lényegének tekintjük. A fenotípus-szórást minden komoly termesztő ismeri, és a mi dolgunk az, hogy stabilizált vonalakkal a lehető legszűkebbre húzzuk. Ezért engedünk a katalógusba csak kiforrott genetikát. No mediocre!

Duckenfield ugyanakkor őszintén kimondja a határt: a genetika és a környezet kontrollja nagyon messzire visz. Tablettát viszont nem csinál a virágból.

Olajok és a biohasznosulás csapdája

Az olajok jóval pontosabb adagolást tesznek lehetővé, mint a virág. A szájfecskendő ismerős és könnyen kezelhető eszköz, amellyel pontosan kimérhető egy meghatározott térfogat. A betegnek nem kell mérleggel bajlódnia, és a hatóanyag-koncentráció is egyenletesebb, mint egy virágtételen belül.

A következetes adagolás azonban itt is részben a bevétel módján múlik. A kulcsfogalom a biohasznosulás, vagyis az, hogy a bevitt hatóanyag mekkora hányada jut ténylegesen a vérkeringésbe, és válik hatásossá.

• Nyelv alatti (szublingvális) felszívódás: a szájüreg nyálkahártyájának ereiben felszívódó kannabinoidok biohasznosulása lényegesen jobb, mert közvetlenül a keringésbe jutnak.
• Lenyelés: a lenyelt hatóanyag a bélrendszeren és a májon keresztül halad. A kannabinoidok egy része itt lebomlik, mielőtt a keringésbe érne.

A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy a nyelv alatt tartott olaj és a túl korán lenyelt olaj nem ugyanakkora dózis, pedig a fecskendőn ugyanaz a térfogat szerepelt. A pontosság egy része tehát a beteg technikáján múlik. Ez a virághoz képest előrelépés, de még nem jelent teljes kontrollt.

Könnyen elképzelhetők olyan formák, amelyek ennél is nagyobb pontosságot adnak. A kutatás éppen ebbe az irányba halad.

Precízebb adagolás: így nézhet ki a következő fázis

Biztató fejlesztések már most is zajlanak. A Storz & Bickel adagolókapszulái, valamint a vaporizátoraik mögött álló IIa osztályú orvostechnikai eszköz tanúsítás fontos lépések a virág pontosabb adagolása felé. A IIa osztály a közepes kockázatú orvostechnikai eszközök kategóriája, amelyhez független megfelelőségértékelés szükséges.

A Glass Pharms® ugyanerre a problémára koncentrál. Kannabiszalapú gyógyszerek gyógyszerészeti formáit fejleszti belélegezhető és szájon át szedhető változatban is, az adagolás kontrolljára és a könnyű használatra tervezve.

Ez többet számít, mint elsőre látszik. Németország és Franciaország példája megmutatta, hogy a szabályozó hatóságok továbbra sem szívesen fogadják el a laza virágot gyógyszerészeti termékként. A betegek közben továbbra is a virágot választják, mert nekik ez működik. Ezt a két álláspontot kell közelíteni egymáshoz, és erre a jobb beviteli mód a megoldás. Nem úgy, hogy elvesszük a betegektől a bevált formátumot, hanem úgy, hogy megadjuk a hatóságoknak azt a kontrollt, amelyet kérnek.

Kiindulópont, nem végállomás

Duckenfield érvelésének egyik legerősebb pontja egyszerű: már léteznek engedélyezett gyógyszerek, amelyek biztonságosan alkalmaznak kannabinoidokat. A kannabinoidok tehát bizonyítottan beilleszthetők a hagyományos gyógyszerészeti keretbe. A kérdés már nem az, hogy lehetséges-e ez, hanem az, hogy a növény teljes kémiai gazdagságát hogyan lehet ugyanilyen megbízható formába önteni.

Ennek fényében nem túlzás azt mondani, hogy a kannabiszgyógyászat egy fontos út elején jár, nem a végén. A feladatok világosak:

1. Oktatás: az endokannabinoid-rendszer bekerülése az orvosképzésbe, hogy a felírás szakmai magabiztosságon alapuljon.
2. Genetika: olyan fajták, amelyek a minor kannabinoidokat, például a CBG-t és a THCV-t, megbízhatóan, tételről tételre termelik.
3. Kontroll: olyan beviteli formák, amelyek a virág terápiás előnyeit a tabletta kiszámíthatóságával ötvözik.
4. Szabályozás: olyan keretrendszer, amely lépést tart a törvénnyel és a tudománnyal.

Duckenfield szerint a mai piac nem a növény lehetőségeinek határa, hanem az alap, amelyre építeni lehet. A továbblépés kulcsa most elsősorban az oktatók és a szabályozók kezében van. Mi, akik nap mint nap a genetikán dolgozunk, egyetértünk: a kannabiszban rejlő lehetőségeknek csak egy részét ismerjük. Az átlagos itt sem elég.

Gyakran ismételt kérdések

Miért csak THC-ra és CBD-re épül a legtöbb orvosi kannabisztermék?

Ez a két fő kannabinoid a legjobban feltérképezett, és a növény ezeket termeli a legnagyobb mennyiségben. A több mint száz további kannabinoid, valamint a terpének és flavonoidok kutatása jóval kevésbé fejlett. Megbízható, tételről tételre azonos előállításuk ráadásul komoly nemesítési és termesztési munkát igényel.

Mi az a CBG és a THCV?

Mindkettő minor kannabinoid, vagyis a növény kis mennyiségben termeli őket. A CBG savas formája a THC és a CBD előanyagainak kiindulópontja, ezért „anyamolekulának” is nevezik. A THCV a THC rokona, de eltérő hatásprofillal. Mindkettőt évtizedek óta ismerik, és jelenleg is aktívan kutatják terápiás lehetőségeiket.

Mennyire pontos a kannabiszvirág adagolása?

Az Egyesült Királyságban a címkén feltüntetett hatóanyag-tartalomra ±10%-os tűrés engedélyezett, és a beteg által kimért mennyiség is hasonló pontosságú. A két bizonytalanság összeadódik, így egy 50 mg-os THC-dózis a valóságban 40,5 és 60,5 mg között ingadozhat. Ebben az eszköz és a technika hatása még nincs is benne.

Miért használnak klónokat mag helyett az orvosi kannabisz termesztésénél?

A szövettenyésztett klónok genetikailag azonosak az anyanövénnyel, így egy tétel minden növénye ugyanazzal a genetikával indul. A magról nevelt állományban fenotípus-szórás jelentkezhet, ami gyógyszeripari léptékben kockázatot jelent. Otthoni és hobbitermesztésnél a stabilizált, gondosan szelektált magvonalak jelentik a konzisztencia alapját.

Miért számít, hogy a kannabiszolajat a nyelv alatt tartjuk-e?

A szájnyálkahártya ereiben felszívódó kannabinoidok közvetlenül a keringésbe jutnak, ezért biohasznosulásuk lényegesen jobb. A lenyelt olaj a bélrendszeren és a májon halad át, ahol a hatóanyag egy része lebomlik. Ugyanaz a kimért térfogat így a bevétel módjától függően eltérő tényleges dózist jelenthet.

Mit jelent az, hogy egy vaporizátor IIa osztályú orvostechnikai eszköz?

A IIa osztály a közepes kockázatú orvostechnikai eszközök kategóriája, amelybe csak független megfelelőségértékelés után kerülhet egy termék. Vaporizátoroknál ez azt jelzi, hogy az eszköz működése dokumentált és ellenőrzött. Ez fontos lépés a kannabiszvirág pontosabb, orvosilag megbízhatóbb adagolása felé.

Források

• Government announces that medicinal cannabis is legal, UK Home Office / GOV.UK, 2018-10-11
• Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA, Nature, 1990-08-09